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Desde el reinado de Fernando VI y su esposa Bárbara de Braganza planeó la idea de crear un museo de arte, sin llegar a culminarse. Un poco más tarde, Raphael Mengs volvió a insistir en esta idea, pero el rey Carlos III estaba más centrado en sus planes de remodelación de Madrid, que afectaban precisamente al actual Paseo del Prado. Sobre la pradera de San Jerónimo se construiría un Real Gabinete de Historia Natural, cuyo edifico fue diseñado por Juan Villanueva, aprobado por el rey Carlos III en 1785, pero la obra no llegó a terminarse. La Guerra de Independencia supuso la ruina del inconcluso edificio, aunque fue precisamente José Bonaparte, quien retomó idea de museo de arte que sería llamado Museo Josefino.

Tras la Guerra, Fernando VII y su mujer, Isabel de Braganza abogaron por la apertura de un Museo Nacional de arte, cuya ubicación sería el edifico creado por Villanueva. Financiada la reconstrucción del mismo directamente por los monarcas, el Museo abrió en 1818 por primera vez con un total de 311, aunque la colección superaba las 1.500. Tras la muerte de Fernando VII, y la posible división de la colección entre sus herederas, se acordó la protección del legado artístico haciéndolo patrimonio de la nación.

Poco a poco la colección fue incrementándose gracias a las obras llegadas del Escorial, y a las del Museo de la Trinidad que custodiaba piezas de arte de los museos que habían sido desamortizados en 1835. La labor de reunir obras de arte comenzada con el emperador Carlos V perdura hasta el día de hoy, gracias a legados y a nuevas adquisiciones. Actualmente, aunque la obra expuesta en el Museo del Prado gira en torno a los 1.150 cuadros, son 8.600 piezas las que componen la colección del museo. Debido a la gran cantidad y calidad de las obras y su imposibilidad de exposición por falta de espacio, en el año 2007 se terminó la más reciente ampliación llevada a cabo por Rafael Moneo.